Incapaz de enfrentar o suicídio do marido, a mãe de Gilbert (interpretado por Johnny Depp) entregou-se à comida, atingindo o peso extremo de 272 quilos que a impede de se mover. Arnie (Leonardo DiCaprio), o irmão mais novo de Gilbert com deficiência intelectual, foi diagnosticado à nascença com uma esperança de vida não superior a dez anos, mas prepara-se agora para celebrar o seu décimo oitavo aniversário. A caçula, Ellen, encontra-se na fase rebelde da adolescência. A subsistência da família e os cuidados diários de Arnie consomem por completo a vida de Gilbert, tendo apenas a irmã mais velha como sua única ajudante.