Os Vingadores e a subsequente Batalha de Nova Iorque, com o seu profundo impacto, tornaram os alienígenas e os seres com superpoderes um segredo já não apenas confinado a rumores populares. Após o conflito em Nova Iorque, a ordem mundial preparava-se para uma reconfiguração, enquanto ambiciosos começavam a agitar-se, colocando a S.H.I.E.L.D. perante desafios sem precedentes. Neste momento crítico, o agente Phil Coulson (interpretado por Clark Gregg), que se rumorejava ter morrido em Nova Iorque, "ressuscitou" e recrutou indivíduos com talentos excecionais: Grant Ward (Brett Dalton), Melinda May (Ming-Na Wen), Leo Fitz (Iain De Caestecker), Gemma Simmons (Elizabeth Henstridge) e Skye (Chloe Bennet), proveniente do grupo de hackers conhecido como Rising Tide. Com as suas capacidades meramente humanas, eles lançaram-se na investigação de uma série de eventos perigosos, inexplicáveis e envoltos em mistério...