A cidade egípcia de Hamunaptra é o local de sepultamento dos faraós de todas as dinastias. Segundo a lenda, alberga imensos tesouros deixados pelos faraós, atraindo incessantemente pessoas em busca de fortuna, das quais poucas sobrevivem. Hamunaptra tornou-se assim um lugar envolto em mistério, ganhando o nome de "Cidade dos Mortos". A bibliotecária Evelyn (interpretada por Rachel Weisz) obtém por acaso um mapa de Hamunaptra e, entusiasmada, decide ir até lá com o seu irmão para uma investigação arqueológica. Encontram O'Connell (Brendan Fraser), um dos poucos sobreviventes da expedição anterior, e os três partem juntos. Após uma jornada cheia de perigos, Evelyn e o seu grupo chegam finalmente a Hamunaptra, mas então ocorre o mais aterrador: Imhotep, o sumo sacerdote do faraó Seti I, que há três mil anos cometeu um crime e foi amaldiçoado, transformado numa múmia e selado num sarcófago, tem o seu acidentalmente despertado. Agora, com poderes sobrenaturais, Imhotep está prestes a assombrar o Egito e trazer um desastre infinito ao mundo...