Morton Schmidt (interpretado por Jonah Hill) e Greg Jenko (interpretado por Channing Tatum) eram colegas de escola e reencontraram-se mais tarde na academia de polícia. Ajudando-se mutuamente, conseguiram finalmente formar-se e tornar-se uma grande dupla. No entanto, acabaram por ser colocados como agentes de trânsito, encarregados de apanhar pequenos delinquentes. Mais tarde, juntaram-se à unidade de infiltração antidroga da polícia, a "21 Jump Street", onde o capitão Dickon (interpretado por Ice Cube) lhes explicou que a sua missão era regressar ao ensino secundário como agentes infiltrados para descobrir quem estava a fornecer drogas aos estudantes. Na escola, descobriram que as drogas eram distribuídas por um indivíduo chamado Eric (interpretado por Dave Franco), mas o caso revelou-se mais complexo do que parecia. Entretanto, Schmidt apaixonou-se por Molly, uma amiga de Eric, e Jenko despertou o interesse da sua professora de química. Como irá terminar a investigação secreta dos dois na escola?