Finalmente, um dia, a humanidade declarou guerra aos crescentes clãs de vampiros e lobisomens, que foram alvo de uma perseguição e massacre implacáveis, com os humanos a alcançarem uma vantagem absoluta. Selena (interpretada por Kate Beckinsale) e John também foram vítimas deste cataclismo. Quando ela acordou, descobriu-se aprisionada numa instituição chamada Instituto de Antigénios, identificada como a Cobaia Número 1. Com esforço, ela conseguiu libertar-se das suas amarras e, usando a sua capacidade de visão partilhada, partiu à procura da Cobaia Número 2, John, pela cidade envolta em trevas. No caminho, recebeu ajuda de companheiros vampiros e enfrentou ataques de lobisomens. Quando finalmente encontrou a Cobaia Número 2, perseguida pelos lobisomens, deparou-se com uma menina que nunca tinha visto antes, mas que possuía um poder aterrador — Eve (interpretada por India Eisley), que era uma híbrida de vampiro e lobisomem.