Num futuro distante, a humanidade abandonou a Terra sobrecarregada e continuou a sua civilização numa nova galáxia. Os planetas no centro dessa galáxia formaram uma Aliança, que constantemente tenta trazer os planetas selvagens e remotos para a sua esfera de influência. Sob esta política da Aliança, uma jovem chamada River (interpretada por Summer Glau) foi transformada numa máquina de combate com sentidos aguçados e habilidades físicas excecionais. O seu irmão, Simon, resgatou-a e levou-a para a nave de transporte "Serenity", pertencente a um ex-membro da resistência, Malcolm (interpretado por Nathan Fillion). Entretanto, o conselho da Aliança, para evitar que possíveis informações detidas por River fossem divulgadas, enviou um enviado implacável na sua perseguição. A tripulação de Malcolm, devido ao modo de combate de River ter sido ativado pela Aliança, enfrentou múltiplos perigos, forçando-os a navegar com dificuldade entre saqueadores espaciais irracionais e os ataques da Aliança, rumo ao planeta fronteiriço de Miranda. Lá, esconde-se um passado vergonhoso que a Aliança prefere manter oculto...