O filme é baseado na atração do parque da Disney "Jungle Cruise". A história desenrola-se no início do século XX, uma era de ambiciosos e exploradores. A destemida cientista, Dra. Lily Houghton (interpretada por Emily Blunt), viaja até à Amazónia em busca de uma árvore lendária com poderes curativos e contrata o cínico Capitão Frank (interpretado por Dwayne Johnson) para embarcar nesta aventura. Nesta jornada épica, a improvável dupla enfrenta inúmeros perigos e forças sobrenaturais na densa floresta tropical. À medida que os segredos desta árvore mística são revelados, não apenas o destino de Lily e Frank, mas também o da humanidade inteira, fica em risco.