No deserto da Síria, a vampira Danica (interpretada por Parker Posey) lidera uma equipa de seres como ela, mergulhando num antigo palácio desértico com a intenção de despertar o adormecido Rei dos Vampiros - Drake (Dominic Purcell). Sob o manto da noite, Blade (Wesley Snipes) continua a sua luta incessante contra os vampiros, mas rapidamente cai na armadilha de Danica, matando por engano um ser humano e sendo consequentemente capturado pelo agente do FBI Wilson e seus colegas. Entretanto, Abigail (Jessica Biel), filha do antigo parceiro de Blade, Whistler, e Hannibal King (Ryan Reynolds), entre outros jovens que partilham crenças semelhantes às de Blade, formam uma equipa que usa a si próprios como isca para eliminar vampiros. Eles resgatam Blade das garras do FBI e de Danica, mas este despreza a sua ousadia. No entanto, perante o poderoso Rei dos Vampiros Drake, são forçados a unir forças e lutar lado a lado...