Três anos após os acontecimentos do primeiro filme "Sicário", esta sequela inicia-se perto da fronteira EUA-México, no Texas. Quando um terrorista falha a tentativa de entrar clandestinamente no Estados Unidos a partir do México através de um cartel de drogas e detona um colete explosivo, seguido de um ataque suicida em Kansas City, a guerra às drogas na fronteira intensifica-se. O agente federal Matt Graver (interpretado por Josh Brolin) renova a sua colaboração com o volátil Alejandro (Benicio Del Toro).