Em 2018, a guerra entre o sistema Skynet e a humanidade mergulhou o mundo numa situação apocalíptica. Durante uma missão liderada pelo líder espiritual da resistência, John Connor (interpretado por Christian Bale), surge uma nova abordagem para derrotar a Skynet. Entretanto, o sistema Skynet lançou uma nova lista de alvos prioritários, onde Connor ocupa o segundo lugar, enquanto o primeiro é surpreendentemente ocupado pelo seu ainda jovem pai, Kyle Reese. Ao mesmo tempo, um homem robusto chamado Marcus (interpretado por Sam Worthington), que perdeu a memória do seu passado, aparece nas ruínas de Los Angeles. Ele conhece por acaso o soldado da resistência Reese e juntam-se para seguir para o quartel-general da resistência. No entanto, são atacados por robôs no caminho, resultando na captura de Reese. Sozinho, Marcus é guiado pela guerreira da resistência Blair até um encontro fatídico com Connor, mas a oposição entre humanos e máquinas força Connor a vê-lo como um inimigo...