Após a épica guerra com Thanos, a Terra parece ter recuperado temporariamente a paz. Peter (interpretado por Tom Holland) regressa à sua vida escolar, onde conversa animadamente com os seus amigos e conhece uma rapariga de quem gosta, mas no seu íntimo ainda não consegue superar a dor da perda do Homem de Ferro. Durante uma viagem de estudo pela Europa, Peter tenta encontrar a oportunidade para se declarar à rapariga de personalidade marcante, Michelle (interpretada por Zendaya), mas inesperadamente, uma série de monstros elementais aparece e interrompe os seus planos. Neste processo, o Mysterio (interpretado por Jake Gyllenhaal), que colabora com a S.H.I.E.L.D., intervém e derrota os monstros. Sentindo-se incapaz de assumir grandes responsabilidades, Peter recusa a oferta de Nick Fury (interpretado por Samuel L. Jackson) e prefere passar a responsabilidade de suceder ao Homem de Ferro para as mãos do Mysterio. Para sua surpresa, crises ainda mais aterradoras começam a surgir, uma após a outra...