O supervírus "Chimera" e o antibiótico foram roubados durante o transporte pelo líder da organização terrorista Sean Ambrose (interpretado por Dougray Scott). Ethan Hunt (Tom Cruise) lidera a sua equipa do IMF numa missão da CIA para recuperar o vírus. Desta vez, Ethan Hunt recruta a ladra Nyah Nordoff-Hall (Thandie Newton) como parceira, que é a ex-namorada de Sean Ambrose. Enquanto conquista a confiança de Nyah, os dois desenvolvem sentimentos um pelo outro. No entanto, para completar a missão, Ethan Hunt é forçado a enviar Nyah de volta para Sean Ambrose como agente infiltrada. Nyah finalmente descobre a localização do vírus numa fábrica farmacêutica, e Ethan Hunt dirige-se ao local para o destruir. Entretanto, Sean Ambrose já desconfia das verdadeiras intenções de Nyah ao regressar e prepara uma emboscada na fábrica para Ethan Hunt. Durante o confronto violento, para ajudar Ethan Hunt a cumprir a missão, Nyah injeta o vírus no próprio corpo. Agora, só restam 20 horas para administrar o antibiótico e salvar a sua vida, colocando Ethan Hunt perante mais uma missão impossível.