Nas profundezas da floresta tropical da sinuosa e extensa bacia do rio Amazonas, vive a antiga e misteriosa tribo dos Shuar. Isolados do mundo, veneram a serpente comedora de homens como o seu totem. As lendas e segredos que rodeiam os Shuar entusiasmam profundamente aqueles que vivem fora da floresta. O antropólogo Steven Cale (interpretado por Eric Stoltz) mostra-se bastante interessado pelos Shuar e, juntamente com a realizadora de documentários Terry Loré (interpretada por Jennifer Lopez), forma uma equipa de sete pessoas para viajar até à floresta e filmar um documentário sobre esta tribo enigmática. No caminho, resgatam um homem chamado Paul Serone (interpretado por Jon Voight), que se oferece para guiar a equipa até aos Shuar, sem suspeitar que o verdadeiro objetivo deste homem é encontrar uma gigantesca e aterradora serpente comedora de homens. Ignorantes do perigo, Steven e os seus companheiros embarcam assim numa jornada sangrenta sem retorno...