Desde o incidente de Nova Iorque, Tony Stark (interpretado por Robert Downey Jr.) tem sido atormentado por uma ansiedade sem precedentes. Ele mergulhou freneticamente no desenvolvimento de uma versão melhorada do Homem de Ferro, negligenciando até as necessidades básicas e ignorando os sentimentos da sua namorada, Pepper Potts (Gwyneth Paltrow). Entretanto, o infame líder terrorista Mandarin (Ben Kingsley) orquestra uma série de ataques bombistas, ferindo gravemente o antigo guarda-costas mais leal de Tony no mais recente atentado. Pouco depois, Tony, Pepper e a botânica Maya (Rebecca Hall), com quem ele cruzara anteriormente, sofrem um violento ataque na sua residência, escapando por pouco da morte. Tudo parece estar ligado ao cientista Aldrich Killian (Guy Pearce), conhecido casualmente há 22 anos, e à sua investigação sobre biologia suprema.Mesmo com a sua armadura tecnologicamente avançada, Stark não consegue aliviar a angústia que brota do seu íntimo. Com tudo despedaçado, como poderá Tony atravessar as chamas ardentes do inferno...