Com grandes poderes vêm grandes responsabilidades. Enquanto Peter Parker, o Homem-Aranha (interpretado por Andrew Garfield), luta intensamente contra o crime e os desastres, chega finalmente o momento da sua formatura. No entanto, um ressentimento do passado faz com que a sua relação com a namorada, Gwen Stacy (Emma Stone), atinja um ponto de rutura. Gwen candidata-se a um emprego na Corporação Osborn, que fornece energia a toda a cidade, e dois eventos que ocorrem durante este período acabam por influenciar o destino desta empresa, de Peter e dos que o rodeiam. O líder dos Osborn falece, e o seu filho Harry (Dane DeHaan), com apenas 20 anos, assume o controlo deste gigante avaliado em 200 mil milhões de dólares. Paralelamente, Max Dillon (Jamie Foxx), um engenheiro eletrotécnico que idolatra o Homem-Aranha, morre num acidente enquanto fazia a manutenção de um grupo de geradores. Quando acorda, descobre que se transformou num ser sobre-humano com o corpo carregado de energia elétrica.