Um incidente súbito na infância separou Peter Parker (interpretado por Andrew Garfield) dos seus pais de forma trágica. Num instante, Peter tornou-se um estudante do ensino secundário. Ao descobrir acidentalmente a pasta do seu pai e obter uma pista do seu tio Ben (Martin Sheen), ele parte para a OsCorp para visitar o antigo parceiro do pai, o Dr. Curt Connors (Rhys Ifans). Enquanto procurava por pistas dentro da empresa, Peter foi inesperadamente mordido por uma aranha. Durante o regresso a casa, o seu corpo começou a passar por mudanças estranhas. Sob a orientação do Dr. Connors, Peter foi gradualmente compreendendo e descobrindo habilidades extraordinárias dentro de si. Alegrias, tristezas e uma série de acontecimentos inesperados rapidamente se abateram sobre ele. Até que, um dia, ele se tornou no icónico super-herói, o Homem-Aranha.