Numa manhã tranquila e inesperada em Filadélfia, Gary Lane (interpretado por Brad Pitt), um antigo investigador das Nações Unidas, levava a esposa Karen (Mireille Enos) e as duas filhas, Rachel (Abigail Hargrove) e Connie (Sterling Jerins), num passeio de carro. No entanto, a atmosfera inicialmente feliz rapidamente se transformou em pânico e morte: explosões em cadeia, multidões em fuga desesperada, acidentes de trânsito caóticos e zombies a atacar pessoas. A metrópole outrora próspera caiu no caos num instante. Gary fez um esforço sobre-humano para salvar a família e, por fim, conseguiu chegar ao porta-aviões onde se encontrava o vice-secretário-geral das Nações Unidas. Lá, descobriu que vários líderes de grandes nações, incluindo o presidente dos Estados Unidos, tinham morrido, e que o vírus zombie já se tinha espalhado globalmente. Para evitar a destruição do mundo, Gary, embora relutante, aceitou a missão de se dirigir à origem do vírus com o Dr. Fassbach (Elyes Gabel), um virologista de Harvard, na esperança de encontrar uma solução para a crise. Esta jornada é uma provação quase desprovida de esperança, com o destino do mundo pendendo por um fio...