Em Praga, República Checa, o assassino profissional Joe (interpretado por Nicolas Cage) conclui uma missão com métodos consumados. Durante anos, os quatro princípios que Joe defende permitiram-lhe completar implacavelmente missões sucessivas enquanto permanecia fora do radar de todos, mas esta vida solitária e nómada tornou-se cansativa. Joe decide rumar a Banguecoque para realizar as suas quatro últimas tarefas.Nas ruas iluminadas e caóticas de Banguecoque, Joe recruta Kang, um carteirista local, como seu assistente e tradutor, encarregue de contactar os empregadores tailandeses. Joe rapidamente conclui a primeira missão, sofrendo um arranhão no braço direito. Ao procurar ajuda numa farmácia, conhece Fon (interpretada por Charlie Young), uma rapariga surda-muda cuja atitude gentil desperta em Joe um sentimento de ligação... Kang é espancado por um grupo de delinquentes durante um encontro, e as suas feridas comovem Joe, que lhe ensina técnicas de combate. Os princípios implacáveis de Joe começam a abalar-se.A última missão de Joe é assassinar um político corajoso e íntegro. As palavras de Joe ressoam nos seus ouvidos, fazendo-o hesitar. Entretanto, o empregador tailandês, receando que o plano seja descoberto, decide eliminar todas as testemunhas. O confronto entre Joe e os seus empregadores do submundo torna-se inevitável...