O astuto Nathan Drake (Tom Holland) e o caçador de tesouros experiente Victor Sullivan (Mark Wahlberg) formam uma dupla na busca pelo tesouro perdido há 500 anos de Fernão de Magalhães. Inicialmente, parece ser apenas mais uma missão de caça ao tesouro, mas rapidamente se transforma numa competição eletrizante que atravessa o globo. Eles têm de encontrar o tesouro antes do impiedoso Moncada (Antonio Banderas), que acredita firmemente que ele e a sua família são os legítimos herdeiros. Se Nathan e Sullivan conseguirem decifrar as pistas e resolver o enigma mais antigo do mundo, poderão descobrir um tesouro de 5 mil milhões de dólares e talvez até encontrar o irmão há muito desaparecido de Nathan... Mas primeiro, terão de aprender a trabalhar em equipa.