Wade Wilson, o Deadpool com imortalidade (interpretado por Ryan Reynolds), continua a sua corrida frenética pela justiça com o seu humor ácido e linguagem irreverente. Entretanto, o seu relacionamento com a namorada Vanessa (Morena Baccarin) aprofunda-se, e ambos aguardam com expectativa a chegada de uma nova vida. No entanto, o destino é imprevisível: com a morte inesperada de Vanessa, Wade perde toda a esperança e deseja desesperadamente o fim da própria existência. No seu momento mais sombrio, é recrutado por Colossus e a Negasonic Teenage Warhead, juntando-se aos X-Men. Durante uma missão, Deadpool protege Russell (Julian Dennison), um mutante adolescente de 14 anos fora de controlo, e ambos são enviados para a prisão de segurança máxima conhecida como "Icebox". Pouco depois, Cable (Josh Brolin), um guerreiro do futuro, invade a prisão com a intenção de eliminar Russell, responsável por inúmeros desastres na linha temporal futura.