Alice (interpretada por Milla Jovovich) regressa a Tóquio para se vingar da Corporação Umbrella. Esta está escondida nas profundezas da Terra, onde Wesker (interpretado por Shawn Roberts) aplica os seus próprios padrões de segurança. Alice invade a zona proibida, indo directamente ao coração da base. Wesker, por sua vez, não hesita em destruir a cidade numa luta desesperada. No final, quando ele foge num helicóptero, é interceptado por Alice. Na confusão, Wesker injecta-lhe um vírus que confere imunidade às células T, fazendo com que ela perca os seus superpoderes e tenha de pilotar o helicóptero até ao desolado Alasca. Na Terra, não há sinais de vida há 177 dias. No entanto, Alice descobre inesperadamente Claire (interpretada por Ali Larter). Seguindo o sinal de Arcádia, elas regressam à cidade infernal, onde são recebidas por uma visão aterradora de zombies. Sobreviventes que também ouviram o sinal dão-lhes as boas-vindas. Com a ajuda do misterioso prisioneiro Chris (interpretado por Wentworth Miller), elas partem em direcção ao navio Arcádia...