Dale (interpretado por Seth Rogen) tem um trabalho que tanto ele como os outros detestam - é entregador de citações judiciais. Os colegas bonitos da sua namorada do ensino secundário, Angie, deixam-no constantemente desconfortável, por isso fumar marijuana tornou-se o seu melhor refúgio e até a sua crença. Dale compra regularmente marijuana em casa do traficante Saul (interpretado por James Franco), que o considera um amigo e lhe vende a sua melhor marijuana, "Pineapple Express". No entanto, Dale vê-o apenas como um falhado mais miserável do que ele. Naquela noite, Dale testemunha acidentalmente o traficante local Red e uma agente policial a cometerem um homicídio. Ao fugir em pânico, Dale deixa cair no local a rara marijuana Pineapple Express. Receando que Red o elimine para silenciar testemunhas, Dale e Saul são forçados a fugir. Mas os seus métodos cautelosos e desastrados de se esconderem apenas envolvem mais pessoas neste turbilhão, e os dois, com a sua personalidade evasiva, aprendem gradualmente a enfrentar as suas próprias fraquezas durante este incidente...