Após a grande batalha contra o Duende Verde, o Homem-Aranha, Peter Parker (interpretado por Tobey Maguire), com o coração partido, rejeita o seu único e verdadeiro amor, Mary Jane (Kirsten Dunst), pois a sua identidade como Homem-Aranha representa um enorme perigo para si e para os seus entes queridos. Parker decide, assim, assumir sozinho a responsabilidade de ser o Homem-Aranha.