O estudante do ensino secundário Natsume poderia ter tido uma vida escolar comum, mas a sua capacidade de ver youkais (criaturas sobrenaturais) tornou-se uma fonte de tormento para ele. Por diversas vezes, esteve à beira de perder a vida para essas entidades. Num encontro fortuito, Natsume deparou-se com um deus-gato, que lhe revelou um segredo: a sua avó, Reiko, possuía um "Livro de Amigos" onde registava os nomes de todos os youkais que havia derrotado. Após a morte de Reiko, essas criaturas começaram a perseguir Natsume na tentativa de reaver os seus nomes. A única forma de recuperar uma vida tranquila seria devolver os nomes aos youkais. Assim, Natsume e o deus-gato embarcam numa jornada com o "Livro de Amigos" para encontrar essas criaturas, desencadeando uma série de histórias comoventes sobre os youkais ao longo do caminho.