O estudante do ensino secundário Natsume poderia ter tido uma vida escolar comum, mas a sua capacidade de ver youkais (criaturas sobrenaturais) trouxe-lhe grande angústia. Por diversas vezes, esteve à beira da morte às mãos desses seres. Num encontro fortuito, Natsume conhece Madara, um deus-gato, que lhe revela um segredo: a sua avó Reiko possuía um "Livro dos Amigos" onde registava os nomes de todos os youkais que derrotara. Após a morte de Reiko, essas criaturas começaram a perseguir Natsume para reaver os seus nomes. A única forma de recuperar uma vida tranquila seria devolver cada nome ao seu respectivo youkai. Assim, Natsume e o deus-gato embarcam numa jornada com o "Livro dos Amigos", desvendando uma série de histórias comoventes sobre estes seres sobrenaturais.