Natsume Yusuke, que trabalha na Escola Primária de Taro Morino, pode parecer comum à primeira vista, mas na verdade tem uma história extraordinária. Durante o seu tempo na escola primária, ele foi possuído por um monstro, e a sua professora, uma mulher com poderes espirituais, sacrificou-se para selar a criatura na sua mão esquerda, transformando-a na conhecida "Mão Demoníaca". Esta Mão Demoníaca, tal como um espírito guardião de um exorcista, permite-lhe comunicar com entidades espirituais e realizar uma variedade de tarefas sobrenaturais de exorcismo. A cidade de Taro Morino sempre foi palco de inúmeros rumores sobrenaturais. Inicialmente, os alunos desconfiavam de Yusuke, mas, após uma série de exorcismos bem-sucedidos, ele conquistou a sua confiança e formou laços profundos com eles. Ao longo deste percurso, ele também conheceu vários companheiros de diferentes origens: a gentil e adorável Yuki Onna, a impiedosa raposa de nove caudas Tamamo-no-Mae, entre outros, todos trazendo infinitas aventuras e emoções à vida de Yusuke e dos seus alunos...