O Homem-Aranha (interpretado por Tobey Maguire), após passar por inúmeras provações, tornou-se um herói da justiça admirado por todos e conquistou o coração da sua amada. No entanto, por detrás da aura de herói, o Homem-Aranha também carrega os seus próprios fantasmas: na primeira aventura, ao deixar escapar um ladrão, acabou por levar à morte do seu querido tio, um acontecimento que sempre atormentou Peter Parker. Com a vida a correr bem, Parker começou a tornar-se arrogante e presunçoso. Quando voltou a capturar o tal ladrão, observou cruelmente a sua queda mortal de um edifício, só para descobrir mais tarde que tinha castigado a pessoa errada - o verdadeiro culpado era o "Homem-Areia". Após eliminar brutalmente o Homem-Areia, o lado obscuro de Parker começou gradualmente a dominar o seu corpo, transformando o Homem-Aranha no maligno "Venom"! O pior é que Parker não se apercebeu desta transformação interna. Como irá ele libertar-se finalmente do seu próprio lado sombrio?