Mickey Barnes (interpretado por Robert Pattinson) é um falhado na Terra que, sem alternativas, se junta a um programa de colonização interestelar como "corpo descartável". Assim começa a sua vida interminável de trabalho no espaço, repleta de perigos e mortes sucessivas, numa existência cíclica de renascimento. Após escapar por pouco de mais uma missão perigosa, Mickey 17 regressa a casa apenas para descobrir que foi substituído por Mickey 18, dando início a uma comédia negra de ficção científica repleta de situações absurdas. O filme é uma adaptação do romance de ficção científica "Mickey7" de Edward Ashton.